Ein Forschungsteam um Univ.-Prof. Dr. Andreas Bock, Direktor des Instituts für Pharmakologie der Universitätsmedizin Mainz, hat einen bedeutenden Durchbruch in der Grundlagenforschung erzielt. Den Wissenschaftlern gelang es erstmals, in lebenden Zellen direkt zu beobachten, wie sogenannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) tatsächlich auf unterschiedliche Wirkstoffe reagieren. Die Ergebnisse der Studie wurden in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
Möglich wurde dieser Erfolg durch eine neu entwickelte Technologie, mit der sich die Interaktion zwischen Rezeptoren und Wirkstoffen in lebenden Zellen sichtbar machen lässt. Die Forschenden konnten dabei zeigen, dass ein und derselbe Rezeptor – abhängig vom gebundenen Wirkstoff – unterschiedliche Formen annimmt und dadurch jeweils andere Zellreaktionen auslöst. Langfristig könnten diese Erkenntnisse dazu beitragen, neue Medikamente zu entwickeln, die gezielter wirken und weniger Nebenwirkungen verursachen.
Zentrale Rolle von GPCR für Herz, Immunsystem und Medikamente
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle im menschlichen Körper. Sie steuern lebenswichtige Prozesse wie die Herzfunktion oder die Immunabwehr. Die Rezeptoren sitzen an der Zelloberfläche, erkennen chemische Botenstoffe aus ihrer Umgebung und leiten diese Signale ins Zellinnere weiter, indem sie G-Proteine aktivieren. Dadurch werden komplexe Signalkaskaden ausgelöst, etwa ein schnellerer Herzschlag oder eine Immunreaktion.
Aufgrund dieser zentralen Funktion sind GPCR die wichtigste Zielstruktur für rund ein Drittel aller heute eingesetzten Medikamente. Entsprechend groß ist ihr Stellenwert in der medizinischen Forschung. Zwar konnten frühere Studien an isolierten Rezeptoren im Labor bereits wichtige Grundlagen liefern, doch das Verhalten der Rezeptoren in lebenden Zellen blieb bislang weitgehend im Verborgenen.
„Molekulare Spione“ machen Rezeptorbewegungen sichtbar
Gemeinsam mit Prof. Dr. Irene Coin von der Universität Leipzig entwickelte das Mainzer Team neuartige Biosensoren. Gefördert wurde das Projekt durch den Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion“ der Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Diese Biosensoren erlauben es erstmals, in Echtzeit zu verfolgen, wie sich ein Rezeptor in der nativen Zellmembran bewegt und strukturell verändert, nachdem er einen Wirkstoff gebunden und an ein G-Protein gekoppelt hat. Dazu wurden die Rezeptoren genetisch minimal verändert und mit sogenannten Fluorophoren versehen – kleinen Molekülen, die unter Lichteinwirkung leuchten. Erst diese Fluoreszenz macht die Rezeptoren sichtbar, weshalb die Forschenden auch von „molekularen Spionen“ sprechen.
Fluoreszenzmuster wie ein Fingerabdruck
Die gemessenen Leuchtsignale sind abhängig davon, welcher Wirkstoff und welches G-Protein am Rezeptor binden. Die Muster sind so individuell wie ein Fingerabdruck und lassen sich unterschiedlichen Rezeptorformen zuordnen. Damit liefern die Ergebnisse erstmals eine molekulare Erklärung für ein lange bekanntes Phänomen: Warum unterschiedliche Medikamente, die an denselben Rezeptor binden, ganz verschiedene Wirkungen entfalten können.
Natürliche Rezeptorfunktion bleibt erhalten
Ein entscheidender Vorteil der neuen Biosensoren ist, dass sie die natürliche Funktion der Zellrezeptoren kaum beeinflussen. „Denn wir haben die Rezeptoren nur an einer einzigen Stelle minimal genetisch verändert“, erklärt Professor Bock. „An dieser Stelle binden die Fluorophore, die wesentlich kleiner sind als die Rezeptoren. Das ist wichtig, um deren Reaktion auf empfangene Signale nicht zu behindern.“
Frühere Methoden setzten auf fluoreszierende Proteine, die nahezu so groß waren wie die Rezeptoren selbst und deren Funktion verfälschten. Erst die neue Technologie aus Mainz ermöglicht einen realistischen Einblick in die Rezeptoraktivierung in lebenden Zellen.
Perspektive für präzisere und nebenwirkungsärmere Medikamente
Die nun veröffentlichten Forschungsergebnisse eröffnen neue Perspektiven für die Arzneimittelentwicklung. Indem sichtbar wird, welche Wirkstoffe welche Rezeptorformen und Zellreaktionen auslösen, könnten künftig Medikamente gezielt optimiert werden. Langfristig steigt damit die Chance auf maßgeschneiderte Wirkstoffe, die präziser wirken und weniger Nebenwirkungen verursachen.
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